来源：中华危重病急救医学, 2021,33(9) : 1141-1144.

德尔塔（Delta）变异株是新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）的变异毒株之一，最早于2020年10月在印度发现，2021年5月世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其命名为Delta变异株。Delta变异株进一步变异衍生出了新的变异毒株B.1.617.2.1，命名为Delta+或AY.1变株。Delta新冠病毒变异株与原始毒株相比，具有更强的传播力、毒性和致病性。Delta新冠病毒变异株由2019-nCoV原始毒株突变而来。在系统分类上，2019-nCoV属于套式病毒目冠状病毒科冠状病毒属^[1]。在不断地自我复制中，2019-nCoV可发生突变，产生众多变异毒株，Delta新冠病毒变异株即是由此而来。根据变异株毒力和传播力的不同，WHO将2019-nCoV变异株在命名上被分为"值得关注的变异株"（ariants of interest，VOI）和"值得关切的变异株"（variants of concern，VOC）。现阶段，Delta新冠病毒变异株即为VOC的一种。迄今为止，Delta新冠病毒变异株已经逐渐成为全球公共卫生安全的首要威胁。本文总结并分析了现有Delta新冠病毒变异株的数据，目的是探讨Delta新冠病毒变异株导致的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）的特点及防控措施，以便更好地认识2019-nCoV的变异毒株，并对疫情防控做出及时反应。

1　病原学与突变位点

2019-nCoV基因组为不分节段的正义单链RNA，即ss（+）RNA^[2]。2019-nCoV由结构蛋白（structural protein，SP）和非结构蛋白（nonstructural protein，NSP）组成，SP包括包膜蛋白（envelop protein，E蛋白）、膜蛋白（membrane protein，M蛋白）、核壳蛋白（nucleocapsid protein，N蛋白）和刺突蛋白（spike protein，S蛋白）^[3]。E蛋白通过病毒组装和释放参与发病，M蛋白参与病毒颗粒的成形和与核衣壳的结合，N蛋白将包装好的基因组包裹进病毒体中^[3]。S蛋白包括S1亚基和S2亚基，S1亚基中的受体结合域（receptor-binding domain，RBD）可以与人体细胞的血管紧张素转换酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体结合^[3]，从而感染人体细胞。从基因组层面来看，Delta新冠病毒变异株共有13处重要突变，其中有4处是最关键的突变，分别为D614G、T478K、P681R和L452R，均发生在病毒的S蛋白区域，其中T478K和L452R突变主要增加S蛋白与细胞ACE2受体的结合能力；D614G增加了S蛋白的密度；而P681R突变增强了S1亚基和S2亚基的裂解^[4]。有一段5个氨基酸组成的片段处于S1亚基和S2亚基的交界处：脯氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-精氨酸，被称为弗林切割位点，此位点的裂解介导膜融合，引起人体细胞感染，是病毒快速入侵人体肺部细胞的关键。Delta新冠病毒变异株的弗林切割位点发生了突变，精氨酸替换了其中的脯氨酸，这种变化会降低序列的酸性，而氨基酸链碱性越强，它们被识别切割的效果也越好。因此，Delta新冠病毒变异株的弗林切割位点具有更强的裂解倾向，从而增强了变异株的毒力。此外，在S蛋白的N端结构域（N-terminal domain，NTD）中有一个抗原位点很容易受到病毒抗体的攻击。在Delta新冠病毒变异株中，这个结构域中同样发生了多个突变，包括T19R、G142D、E156G/F157Δ/R158Δ，在这个位点上累积的突变增强了病毒逃脱免疫检测的能力。Delta新冠病毒变异株的进一步变种Delta+的S蛋白上新增了K417N突变。上述多个位点突变的共同作用导致了Delta病毒的高毒力。

2　感染机制

新冠病毒变异株S蛋白与ACE2受体的结合是其感染人体细胞的起始，其通过跨膜丝氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）促进S蛋白S1亚基与S2亚基的裂解，从而促使S蛋白与人体细胞病毒受体ACE2结合，介导病毒与细胞膜的融合。这一过程能被Delta新冠病毒变异株的P681R突变增强。随后，基因组ss（+）RNA被病毒释放到细胞内作为信使RNA（messenger RNA，mRNA）利用宿主细胞的核糖体翻译产生病毒复制酶多聚蛋白，包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-chymotrypsin-like proteas，3CLpro）、类木瓜蛋白酶（papain like protease，PLpro）和RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）^[5]。RdRp的作用是合成单负链RNA〔negative-sense single-stranded RNA，ss（-）RNA〕，并以此为模板合成更多的新病毒遗传物质ss（+）RNA^[6]。同时，一系列亚基因组mRNA的RdRp通过不连续转录机制而合成，并翻译成相应的病毒蛋白^[7]。在内质网-高尔基体中间隔室（endoplasmic reticulum- Golgi intermediate compartment，ERGIC），病毒蛋白与ss（+）RNA装配生成新的冠状病毒颗粒，并分泌至细胞外^[8]，完成感染过程。

新制造的病毒S蛋白可以来到细胞表面，与表达ACE2的相邻细胞互相融合，发展成为拥有多个细胞核的巨大细胞，称为合胞体。合胞体可以延长病毒在体内的生存时间，一些被2019-nCoV感染的细胞甚至会与淋巴细胞形成合胞体，这可能是2019-nCoV免疫逃避的一部分原因^[9]。

3　变异株特性

3.1　流行病学特征：

新冠肺炎患者和无症状感染者是Delta新冠病毒变异株目前的主要传染源。Delta新冠病毒变异株主要的传播途径是呼吸道飞沫和密切接触；此外，流行病学追踪显示，Delta新冠病毒变异株感染患者与他人共用卫生间或就餐时，即使无交谈也可在极短时间内使他人感染，但疫苗对Delta新冠病毒变异株的传播仍有保护作用^[10]。澳大利亚一项追踪病例显示，一位Delta新冠病毒变异株感染的司机同3名群众在马路、商场和咖啡馆外共同经过时，3名群众随即被感染，他们接触时的距离为0.1~0.6 m，且接触时间仅几秒钟。因此，Delta新冠病毒变异株有可能通过气溶胶传播，表明其人际间传播能力显著增强。Delta新冠病毒变异株人群普遍易感。

3.2　传播能力增强：

现阶段数据显示，Delta新冠病毒变异株与2019-nCoV原始毒株相比，其传播能力增强^[11]，这也是其在全球范围内流行的重要原因，有研究显示，Delta新冠病毒变异株与最早在英国流行的Alpha毒株相比，其传播能力提高40%，与原始毒株相比提高100%；Delta新冠病毒变异株感染患者体内病毒载量平均为10×10⁶拷贝数，而感染普通毒株载量仅为7×10⁴拷贝数；感染后病毒平均转阴时间为13~15 d，明显长于普通株的7~9 d^[12]。

2021年5月21日以来，广东省发生了由变异株引发的境外输入局部聚集性疫情，相关调查显示，Delta新冠病毒变异株感染后2~3 d可出现典型临床症状，10 d致5代病例出现，其基本传播数R0为4.04~5.00，远高于早期疫情的2.20~3.77^[12]；且64.7%的传播事件发生在症状出现前。此外，广东疫情中Delta新冠病毒变异株的平均潜伏期约为4.4 d，较前缩短了约1~2 d ^[13]。同时，在动物模型中也显示，Delta新冠病毒变异株具有较快的传播率^[14]。

S蛋白相关基因突变导致Delta新冠病毒变异株传播能力的增强，S蛋白D614G突变与嗅觉上皮的亲和性较高，可能影响了Delta新冠病毒变异株的传播率，进一步机制仍在研究中。Delta新冠病毒变异株传播能力的增强，为全球疫情的防控带来了巨大的挑战。

3.3　致病性与毒力增强：

现阶段数据显示，Delta新冠病毒变异株与2019-nCoV原始毒株相比，致病性增强。我国广东疫情调查显示，Delta新冠病毒变异株感染者中有症状患者的比例增加，无症状感染者的比例降低^[15]。在南京市疫情中，患者转入重型的平均时间为5 d。Delta新冠病毒变异株D614G增加了S蛋白的密度；T478K突变直接增强了RBD和ACE2的相互作用；P681R突变可以增强S1亚基和S2亚基的裂解能力，从而加强病毒入侵人体细胞的能力；L452R突变可以破坏S蛋白抗体与S蛋白RBD的结合反应，增强病毒免疫逃避的能力。Delta新冠病毒变异株的致病性被这些突变增强。

3.4　对疫苗的影响：

以原始毒株模型开发的疫苗对变异毒株的保护力可能降低，但目前仍有较好的预防效果。研究表明，已接种疫苗的健康人仍然有感染Delta新冠病毒变异株的风险^[15,16]。英国250名辉瑞BNT162b2疫苗接种者对各种VOC中和抗体滴度研究显示，针对Delta新冠病毒变异株的中和抗体滴度比原始毒株下降5.8倍^[17]，这与基因突变导致的免疫逃逸有关。

尽管如此，以色列真实世界研究数据显示，接种两剂辉瑞疫苗（mRNA疫苗）可减少94%有症状感染病例，减少87%的相关住院治疗，减少92%重症病例，避免了相关感染死亡^[18]，并将Delta新冠病毒变异株感染的风险降低了79%。而牛津和阿斯利康开发的腺病毒载体疫苗，针对Delta新冠病毒变异株的有效性为60%^[19]，重症病例可被有效避免。英国公共卫生局对14 019例感染Delta新冠病毒变异株的病例进行分析显示，接种两剂辉瑞疫苗可将感染后住院的风险降低96%，接种阿斯利康疫苗后可将住院风险降低92%^[20]。综合两种疫苗来看，第一剂接种3周后对预防Delta新冠病毒变异株有症状感染的有效率为33%，全剂量接种完成后能有效预防住院和死亡等不良预后。

一项病例对照研究显示，2剂灭活疫苗的总体保护效力（vaccine effectiveness，VE）对包括Delta变异株肺炎在内的新冠病毒肺炎的抗疫能力为59.0%，对中度新冠肺炎的抗疫能力为70.2%，对严重新冠肺炎的抗疫能力为100%，其效力超过了WHO 50%的最低阈值，一定程度上显示了疫苗对Delta新冠肺炎的保护作用^[10]。尽管几次境外输入病例和一些本土关联病例提示，Delta新冠病毒变异株可以对已接种疫苗人群发生突破性感染，但近期广东省疫情期间对Delta新冠病毒变异株感染者及密接接触者接种疫苗效果的观察显示，国产疫苗预防密接接触者感染的效果为69%，预防发展为新冠肺炎的效果为73%，预防发展为重症的效果可达95%以上^[13]。目前一项重要课题是寻求未来可能会发生的变异株对疫苗抵抗的解决方法。

4　临床表现

头痛、咽痛、流鼻涕、发烧、持续咳嗽是Delta新冠病毒变异株肺炎最常见的临床表现；此外，可出现典型的味觉、嗅觉丧失等症状。与女性比较，男性患者更容易出现呼吸急促、疲劳、寒颤和发热，但出现嗅觉或味觉丧失、胸痛和持续咳嗽的患者较少。年龄方面，80岁及以上患者更可能出现腹泻，味觉或嗅觉丧失在这一年龄段不多见。行业方面，医疗行业工作人员的感染症状具有特异性，包括嗅觉丧失、寒颤、持续咳嗽、头痛和胸痛等核心症状。此外，在广州和南京疫情中，被Delta毒株感染后，部分患者在早期并无发热，仅表现为乏力、嗅觉障碍或者轻度的肌肉酸痛，症状非常不典型。

5　诊　断

与新冠病毒原始毒株相同，早期诊断仍是控制Delta新冠病毒变异株传播的关键环节。现阶段研究表明，基于反转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）诊断工具检测新冠病毒变异株的敏感度降低，特别是当探针和引物结合的位点发生突变时^[20]。幸运的是，根据生物信息学分析，2019-nCoV的已知变异株对现有病毒检测和诊断工具的敏感性影响很小或无影响^[21]。尽管如此，2019-nCoV变异的持续出现和可能的错配突出了全球分子监测及设计诊断策略的重要性。在未来，可以在针对病毒基因组高度保守区域的两个或多个位置进行检测，以提高检出率；同时利用规律间隔成簇短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）开发高特异性的诊断工具。

6　潜在治疗方法

迄今为止，尚无针对Delta新冠病毒变异株肺炎有确凿证据的系统性治疗方案，有针对性的治疗措施也仍在研究中。

6.1　靶向治疗：

针对新冠病毒变异株，研究的重点是避免抗体逃逸，现阶段已经有针对S蛋白的中和抗体，中和抗体鸡尾酒疗法也是一种可行的办法^[22]。从大羊驼中分离出的抗RBD纳米体等被证明可以中和RBD变体，表明它们也可能是对抗新冠病毒变异株有前景的方法^[23]。据报道，在体外，2019-nCoV感染可被不同的人重组ACE2（human recombinant ACE2，hrACE2）工程变体显著抑制，并在hrACE2与新冠病毒S蛋白的RBD高度亲和性的结合上持续阻断病毒进入^[24]。S蛋白突变的病毒与宿主受体亲和性增加的特点可被用来增加S蛋白对hrACE2的亲和性。而且，现在还未发现限制病毒与hrACE2亲和性的突变，因为这同样会降低对人体ACE2受体的亲和性，减弱毒性。因此，hrACE2是一种潜在的强有力的治疗新冠病毒变异株肺炎的药物。2019-nCoV内体靶向药、TMPRSS2靶向药也在研发中。

6.2　抗病毒药物：

病毒的体外和体内复制可以被瑞德西韦（Remdesivir）及其代谢物、利巴韦林（Ribaverin）和加利德西韦（Galidesivir）抑制，其作用是通过抑制RdRp介导的。而且，新冠病毒变异株对预先存在的瑞德西韦耐药性的影响很小。另一个可能的方向是人类细胞中的预防性抗病毒规律间隔成簇短回文重复序列，它以2019-nCoV病毒基因组中的核衣壳蛋白和RdRp等保留区域为靶点。这可能作为对抗未来出现的任何冠状病毒和变异株的泛用策略^[25]。

7　感控措施

在坚持全民接种新冠疫苗免疫的同时，非药物干预措施（non-pharmaceutical intervention，NPI），如城际旅行限制，早期识别和隔离病例，以及人员接触限制和社交疏远等仍是必须的。无论是普通的新冠病毒毒株，还是新冠病毒变异株，其主要的防控策略基本一致，包括内外同防、医患同防、人物同防、"三防"融合等。我国目前新冠肺炎的核心防控措施按照地点可分为医疗机构防控、社区和个人防控。

7.1　医疗机构防控：

①内外同防：实施以"早发现、早报告、早隔离、早治疗"为基础的感染防控措施，把好医疗机构的人员、车辆和物资"入口关"，对进入医疗机构人员要检测体温，检查口罩佩戴情况。对住院患者做好健康监测，出现2019-nCoV感染疑似症状及时处置。②医患同防：医疗机构全体职工、患者及其陪护人员均应做好个人防护和手卫生，在严格落实标准预防措施的基础上，根据疾病传播途径做好额外预防措施，避免发生交叉感染。重视支气管镜和肺功能检查等高危操作中相关医护人员的个人防护，避免发生职业暴露。医务人员应正确使用防护服和其他防控措施。做好患者管理，非疾病等特殊情况，患者及家属需要佩戴口罩。③人物同防：要做好医患双方人员防护和感染风险预警，对医疗机构内的环境、物品、外来物资等也要加强风险防控。加强对外来人员和物品的管理，需要时开展环境检测。落实好环境和物体表面的清洁消毒措施，加强重点部门环境及重点人群接触后环境的清洁消毒，隔离病区要进行定期消毒和终末消毒，医院人员密集场所的环境物体如电梯按钮、门把手等表面要加强清洁消毒，垃圾、粪便和污水要进行收集和无害化处理。④"三防"融合：即规范工作人员行为、强化行为管控的"人防"；提升感控技能、优化诊疗流程的"技防"；科学使用消毒灭菌剂、相关设施设备的"器防"。将"三防"理念融入到诊疗活动中，降低医疗机构内感染的发生率。⑤发热门诊仍是发现新冠病毒变异株感染的哨点，需要继续加强发热门诊体系建设：各医疗机构应严格按照国家规范要求对发热、咳嗽等有新冠肺炎相关症状的患者、所有住院患者、陪护家属、医务人员等重点人群开展核酸检测。⑥加快疫苗接种，尽快建立全人群免疫屏障。

7.2　社区与个人防控：

①限制人员流动，减少集会和社交活动；远离工作、学校和公共场所，避免乘坐公共交通工具和出租车等。所有人员应持续落实有效的感控措施，包括与他人保持安全社交距离，至少1 m，最好2 m以上，避免近距离接触。②避免与他人共用盘子、眼镜、毛巾、被褥和其他个人用品；每天清洁和消毒高频率接触物品，如门把手、电灯开关、电子设备和台面。③勤洗手，经常用肥皂或消毒液洗手（七步洗手法洗手）；正确佩戴外科口罩、N95口罩，或至少使用2层的布口罩；保持室内通风，每天至少开窗2次，每次不少于30 min，缩短在密闭空间的停留时间；遵守咳嗽礼仪，咳嗽、打喷嚏时用手肘、纸巾遮住口鼻，用过的纸巾马上扔掉并洗手。④密切接触者的追踪与隔离是切断新冠病毒变异株社区传播的重要方式。由于感染Delta新冠病毒变异株患者的病毒载量高，呼出病毒浓度大，传染性极强，因此可将"密切接触者"的定义更改为"同一空间、同一单位、同一建筑，在发病前4 d等"，并以此分级制定封闭、封控等不同的管控模式，进行全隔离或指定单人联系日常生活，加强对密切接触人群的管控。⑤若去过中高风险地区，及时上报，不隐瞒；若有感冒症状，及时就医。

8　结　语

Delta新冠病毒变异株为全球疫情防控带来了新一轮巨大的挑战，影响了全球卫生健康。对Delta新冠病毒变异株的感控需要具有预见性，全球卫生事业工作者需时刻考虑到新冠病毒可能会发生的进一步变异。现阶段，Delta新冠病毒变异株肺炎仍未有确切有效的系统性治疗方案。因此，响应党和国家的号召，做好医院、社区、个人的感控仍是疫情控制的重中之重。
 

责编：张锋

返回列表